Bu makale ABD Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezinin haftalık yayın organı Mortality and Morbidity Weekly Report’un (MMWR) 1 Nisan 2020 tarihli 69. sayısında yayınlanmıştır. Makalenin çevirisini Stj.Dr. İrem Taş  ve Stj.Dr. Mete Kaan Öztürk yapmıştır. Makalenin orjinaline buradan ulaşabilirsiniz.

Özet

Konu hakkında mevcut bilinen nedir?

Çin’deki bireysel vakalara dayanarak elde edilen kanıtlar, SARS-CoV-2’nin presemptomatik bulaş gösterdiğini belirtmektedir. 

Bu rapor ile eklenen nedir?

Singapur’daki 23 Ocak-16 Mart arasındaki 243 COVID-19 vakasını içeren araştırmada, sekonder vakaların oluşmasındaki en olası nedenin presemptomatik bulaş olduğu yedi vaka kümesi oluşturuldu. 

Bu çalışmanın halk sağlığı uygulamasına etkileri nelerdir?

Presemptomatik bulaş ihtimali, önlem alma ölçülerini daha da zorlaştırır. Halk sağlığı yetkilileri temas takibi yaparken presemptomatik bulaş ihtimalini de akılda tutarak semptom başlangıcından önceki dönemi de mutlaka göz önünde bulundurmalıdır. Presemptomatik bulaş potansiyeli, COVID-19’un yayılmasını azaltma konusunda sosyal mesafenin ve toplu alanlardan kaçınmanın altını çizmektedir.

COVID-19’a neden olan SARS-CoV-2’nin presemptomatik bulaşı hastalığın kontrolü açısından zorluklar oluşturabilir. Singapur’da ilk COVID-19 vakası 23 Ocak 2020’de ortaya çıktı ve 16 Mart’a kadar 157’sinin virüsü yerel olarak edindiği toplamda 243 vaka tespit edildi. Presemptomatik bulaşın olup olmadığına karar vermek için Singapur’daki 16 Mart’a kadar olan vakaların tümünün klinik ve epidemiyolojik bulguları gözden geçirildi. Presemptomatik bulaş, enfekte bir hastadan (kaynak hasta) sekonder bir hastaya kaynak hastada semptomlar gelişmeden önce SARS-CoV-2’nin bulaşması şeklinde tanımlandı. Bu tanım yapılırken maruziyet ve semptom başlangıç tarihleri tespit edildi ve sekonder hastanın COVID-19 tanılı herhangi başka bir bireye maruz kaldığına dair kanıt olmamasına dikkat edildi. Presemptomatik bulaşın olası olduğu yedi COVID-19 epidemiyolojik küme belirlendi. Bu kümelerdeki 10 vaka, virüsü yerel olarak edinmiş 157 vakanın %6.4’ünü oluşturdu. Maruziyet tarihinin belirlenebildiği dört kümede presemptomatik bulaş, kaynak hastadaki semptom başlangıcından 1-3 gün önce gerçekleşti. Temas takibi protokollerini geliştiren yetkililer temas takibi yaparken presemptomatik bulaş ihtimalini de akılda tutarak semptom başlangıcından önceki dönemi de mutlaka göz önünde bulundurmalıdır. SARS-CoV-2’nin presemptomatik bulaşının kanıtı, COVID-19 pandemisinin kontrolünde sosyal mesafenin ve toplu alanlardan kaçınmanın ciddi rolü olduğunun altını çizmektedir. 

Semptomatik COVID-19 hastalarının erken tespiti ve izolasyonu, yakın temaslıların takibi önemli bir hastalık önleme stratejisidir, ama presemptomatik veya asemptomatik bulaşın varlığı da temas takibi açısından zorluklar oluşturacaktır. Çin’de bildirilen presemptomatik veya asemptomatik bulaşların olduğu vakalar (1,2) ve muhtemelen Washington King County’deki bakım tesisinde ortaya çıkan vakalara (3) rağmen bahsedilen bulaş şekilleri COVID-19 için tam anlamıyla belgelenememiştir. Çin’deki seri aralıkların incelemesi (örneğin primer ve sekonder vakanın semptomlarının başlangıcı arasındaki gün sayısı) bulaşların %12.6’sının presemptomatik olduğunu öne sürdü (2). Singapur’daki COVID-19 vakaları, COVID-19 kümelerinde presemptomatik bulaş olup olmadığına karar vermek için değerlendirildi. 

Singapur’da kullanılan gözetim ve vaka tespit yöntemleri anlatılmıştır (4). Tüm hekimler yasal olarak Singapur Sağlık Bakanlığı’na şüpheli ve kesin COVID-19 vakalarını bildirmek zorundadır. Şüpheli vaka tanımı solunum semptomları ve maruziyet hikayesine göre oluşturulmuştur. Şüpheli vakalar test edilmiş ve polimeraz zincir reaksiyonu veya serolojik testler ile SARS-CoV-2 pozitif saptanan vakalar kesin vaka olarak tanımlanmıştır (5). Bu rapordaki tüm vakalar sadece polimeraz zincir reaksiyonu ile onaylanmıştır. Asemptomatik hastalara rutin olarak test yapılmamıştır ama Wuhan çıkışlı uçuşlarla gelenler gibi enfeksiyon açısından yüksek risk grubunda olan kişilere (6) veya yüksek atak oranı görülen ailelere test yapılmıştır.

Enfeksiyonun muhtemel kaynaklarını bulmak amacıyla COVID-19 tanısı almış hastalardan klinik semptomları ve semptom başlangıcından önceki iki haftalık öyküleriyle ilgili bilgi alınmıştır. Hastayla teması olan kişileri belirlemek için temas takip süresi hastanın semptom başlangıcı ile başarılı bir şekilde izole edildiği zaman arasında geçen süreyi ele almıştır. Temaslıların tümünün sağlık durumu günlük olarak takip edilmiş ve aktif vaka bulmanın bir parçası olarak semptom gelişenler test edilmiştir.

Singapur’da 23 Ocak-16 Mart arası bildirilen 243 vakanın klinik ve epidemiyolojik verileri değerlendirilmiştir. İlk pozitif SARS-CoV-2 testi öncesinde, sırasında ve sonrasındaki semptomları belirlemek için klinik öyküleri incelenmiştir. 

Epidemiyolojik olarak bağlantılı olan vakaların (kümeler) kayıtları olası presemptomatik bulaş olaylarını belirlemek için gözden geçirilmiştir. Bu kümeler birbiriyle kesin teması olan bir kaynak hasta ve kaynaktan enfekte olan bir diğer hastayı (sekonder hasta) içermektedir. Oluşturulan kümeler, enfeksiyonun herhangi başka bir olası nedenle açıklanamadığı ve kaynak hastanın semptom başlangıç tarihinin, maruziyeti takiben enfekte olan sekonder hastanın maruziyet tarihinden sonra olduğu kümelerdir. Dahil edilen semptomlar solunum, gastrointestinal (örneğin diyare) ve konstitüsyonel semptomlardır. Ayrıca kaynak hastanın maruziyeti epidemiyolojik olarak kuvvetle başka bir kaynağa dayandırılmak zorundadır. Bu şekilde kümedeki vakalara bilinmeyen bir kaynağın dahil olma olasılığı azalmıştır. 

Presemptomatik Bulaşın Olduğunu Öne Süren Yedi COVID-19  Vaka Kümesi

Singapur’daki COVID-19 vakalarının incelemesi presemptomatik bulaşın olası olduğu yedi küme (A-G kümeleri) belirledi. Bu kümeler 19 Ocak-12 Mart arasında ortaya çıkmıştır ve her biri iki ile beş hasta içermektedir (Şekil). Kümelerin içindeki vakalardan on tanesi, presemptomatik bulaş ile ilişkilendirildi ve 16 Mart’a kadar bildirilmiş virüsü yerel olarak edinmiş 157 vakanın %6.4’ünü oluşturdu. 

A kümesi. 55 yaşında bir kadın (hasta A1) ve 56 yaşında bir erkek (hasta A2) Singapur’a Çin Wuhan’dan 19 Ocak’ta gelen turistlerdir. Aynı gün ikisi de yerel bir kiliseyi ziyaret etmişlerdir ve 22 Ocak’ta (hasta A1) ve 24 Ocak’ta (hasta A2) semptomları başlamıştır. Diğer üç kişi ise; 53 yaşında bir erkek (hasta A3), 39 yaşında bir kadın (hasta A4) ve 52 yaşında bir kadın (hasta A5) aynı gün aynı kiliseyi ziyaret etmiştir ve daha sonra sırasıyla 23 Ocak, 30 Ocak, 3 Şubat’ta semptomları gelişmiştir. Hasta A5 o gün daha öncesinde hasta A1 ve A2’nin oturduğu koltuğa oturmuştur (kapalı devre kameralar tarafından kaydedilmiştir) (5). Diğer katılımcılar araştırıldığında o gün kiliseyi ziyaret edenler arasında semptomatik başka bir bireye rastlanmamıştır. 

B kümesi. 54 yaşında bir kadın (hasta B1) 15 Şubat’ta COVID-19 doğrulaması olan bir hastaya maruz kaldığı bir akşam yemeği etkinliğine katılmıştır. 24 Şubat’ta hasta B1 ve 63 yaşındaki bir kadın (hasta B2) aynı şarkı söyleme sınıfına katılmıştır. 2 gün sonra (26 Şubat) hasta B1’de semptomlar gelişmiştir, hasta B2’de semptomlar 29 Şubat’ta gelişmiştir.  

C kümesi. 53 yaşında bir kadın (hasta C1) 26 Şubat’ta COVID-19 doğrulaması olan bir hastaya maruz kalmıştır ve yüksek ihtimalle presemptomatik dönemi sırasında enfeksiyonu 59 yaşındaki eşine (hasta C2) bulaştırmıştır. Her iki hastanın da 5 Mart’ta semptomları gelişmiştir. 

D kümesi. 37 yaşında bir erkek (hasta D1) 23 Şubat-2 Mart arasında daha sonrasında yaşamını kaybeden pnömonili bir hastayla temasının olduğu Filipinler’de bulunmuştur. Hasta D1, yüksek ihtimalle presemptomatik dönemi sırasında enfeksiyonu 35 yaşındaki eşine (hasta D2) bulaştırmıştır. Her iki hastanın da 8 Mart’ta semptomları gelişmiştir. 

E kümesi. 32 yaşındaki erkek (hasta E1) 29 Şubat-8 Mart arasında Japonya’da bulunmuştur ve muhtemelen orada enfekte olmuştur. Daha sonra kendisinde semptomlar gelişmeden önce enfeksiyonu 27 yaşındaki ev arkadaşına (hasta E2) bulaştırmıştır. Her iki hastanın da 11 Mart’ta semptomları gelişmiştir. 

F kümesi. 58 yaşında bir kadın (hasta F1) 27 Şubat’ta COVID-19 doğrulaması olan bir hastaya maruz kaldığı bir şarkı söyleme sınıfına katılmıştır. Hasta F1 muhtemelen, 1 Mart’ta katıldığı bir kilise faaliyetinde hemen arka sırasında oturan 26 yaşındaki bir kadını (hasta F2) ve 29 yaşında bir erkeği (hasta F3) enfekte etmiştir. Hasta F1’in 3 Mart’ta semptomları gelişmiştir. Hasta F2 ve hasta F3’te sırasıyla 3 Mart ve 5 Mart’ta semptomlar gelişmiştir. 

G kümesi. 63 yaşında bir erkek (hasta G1) 3-7 Mart arasında Endonezya’da bulunmuştur. 8 Mart’ta 36 yaşında bir kadın ile (hasta G2) tanışmıştır ve muhtemelen hasta G2’ye SARS-CoV-2 bulaştırmıştır. Hasta G1’de 9 Mart’ta hasta G2’de 12 Mart’ta semptomlar gelişmiştir.

Bu kümeler incelendiğinde enfekte olan kişilere COVID-19 bulaştırabilecek başka bir hasta bulunamamıştır. Dört kümede (A, B, F ve G) presemptomatik bulaşa maruziyet, kaynak hastada semptomlar gelişmeden 1-3 gün önce meydana gelmiştir. Geriye kalan üç kümede (C, D ve E) ise bireyler birlikte yaşadıkları ve maruziyetin sürekli olması nedeniyle bulaşa maruziyetin kesin zamanlaması belirlenememiştir. 

ŞEKİL. Kaynak hastalardan sekonder hastalara muhtemel presemptomatik SARS-CoV-2 bulaşının kanıtı olan yedi COVID-19 kümesi- Singapur, 19 Ocak-12 Mart 2020

Tartışma

Bu inceleme Singapur’daki presemptomatik bulaşın olası olduğu yedi COVID-19 kümesini belirledi. Singapur’da 16 Mart’a kadar bildirilen 243 vakanın; 157’si virüsü yerel olarak edinmiş vakalardı. Bu 157 vakanın içindeki 10 vaka (%6.4) bu kümelerin içinde yer alıyordu ve presemptomatik bulaş ile ilişkilendirilmişti. Bu bulgular COVID-19’da presemptomatik bulaşın olduğunu öne süren başka çalışmalarla da desteklenmiştir (1-3). Çin’in Huabei eyaletinin etrafındaki vakalar arasında görülen bulaş olayları incelendiğinde bulaşların %12.6’sının kaynak hastanın semptomlarının başlangıcından önce ortaya çıkabileceği öne sürüldü (3). Presemptomatik bulaş damlacıkla veya indirekt bulaşla ortaya çıkabilir. Konuşma ve şarkı söyleme gibi diğer vokal aktivitelerin ses yüksekliğiyle doğru orantılı olarak yayılan hava partikülleri meydana getirdiği gösterilmiştir (7). Haber kaynakları 10 Mart’ta Washington’daki bir koro çalışmasında yaklaşık olarak 40-60 koro üyesine SARS-CoV-2 bulaşmasında presemptomatik bulaşın bir rolü olduğunu belirtmiştir.*  

SARS-CoV-2’nin çevresel kontaminasyonla birlikteliği belgelendirilmiştir (8) ve presemptomatik kişiler tarafından fomitler aracılığıyla indirekt bulaş ihtimali de vardır. Nesneler direkt olarak damlacıklarla veya enfekte bir kişinin kontamine elleriyle teması sonucu kontamine olabilir ve hijyen kurallarına dikkat edilmemesiyle bulaşabilir. 

SARS-CoV-2’nin presemptomatik bulaş ihtimali, COVID-19’u esas olarak semptomatik kişilerin erken tespit ve izolasyonunu içeren önleme ölçülerini zorlaştırmaktadır. Bu etkinin büyüklüğü hastanın presemptomatik olduğu sırada bulaşıcılığın derecesi ve süresine bağlıdır ve henüz bu derece ve süre kesin bir şekilde saptanamamıştır. Dört kümede (A, B, F ve G) kaynak hastada semptomların gelişmesinden 1-3 gün önce presemptomatik bulaşın ortaya çıktığına karar vermek mümkün olmuştur. Benzer bulaş şekli influenza gibi diğer solunum sistemi virüslerinde de gözlenmiştir. Fakat presemptomatik bireylerden olan bulaş için başka çalışmalara ihtiyaç vardır.

Bu rapordaki bulgular en az üç sınırlamaya sahiptir. Birincisi, vakalar dikkatli bir şekilde incelense de tanımlanan kümelerin bilinmeyen bir kaynak ile başlamış olma ihtimali bulunmaktadır. Değerlendirme süresi boyunca Singapur’da toplumda yaygın bir COVID-19 bulaşı olmadığı ve vakaları tespit etmek için güçlü gözetim sistemlerinin kullanıldığı göz önüne alınırsa presemptomatik bulaşın, tanımlanamayan kaynakların ortaya çıkmasından daha yüksek ihtimalli olduğu tahmin edilmektedir. Ayrıca bu süre boyunca detaylı bir şekilde uygulanan temas takibi diğer semptomatik vakaları da tespit ederdi. İkinci olarak, özellikle hafif semptomların olduğu durumlarda, hafızaya bağlı yanlılık (recall bias), vakalar tarafından bildirilen semptom başlangıç tarihlerini etkileyebilir ve bu durum presemptomatik dönemin süresi hakkında belirsizlik oluşturabilir. Son olarak, semptomatik bireylerin test edilmesine odaklanan tespit ve gözetim yöntemlerinin doğası gereği asemptomatik hastalığın gözden kaçması beklenen bir durumdur. Hafızaya bağlı yanlılık (recall bias) ve görüşmeyi yapan kişinin yanlılığı (interviewer bias) (örneğin ne kadar hafif olsa da bazı semptomların mevcut olacağına dair beklenti) bu duruma katkıda bulunabilir.   

Singapur’daki presemptomatik bulaşın kanıtı diğer çalışmalardaki kanıtlarla birlikte (9,10) viral salınmanın (shedding)semptomların yokluğunda ve semptom başlangıcından önce meydana çıkabileceğini destekler. Bu çalışma COVID-19’un presemptomatik bulaşının olası olduğu yedi vaka kümesi belirledi ve bu kümelere dahil 10 vaka (%6.4), Singapur’da 16 Mart’a kadar bildirilen virüsü yerel olarak edinmiş 157 vakanın içinde yer alıyordu. Önleme ölçüleri, temas takibi yaparken semptom başlangıcından önceki dönemi de dahil ederek presemptomatik bulaş ihtimalini göz önünde bulundurmalı. Bu bulgular, semptomu olmayan bireyler de enfeksiyonu bulaştırabileceğinden, pandemiyi kontrol etmede sadece semptomları olanların diğer kişilerle temasını sınırlandırmanın yeterli olmayabileceğini öne sürmüştür. Son olarak, bu bulgular toplu alanlardan kaçınma da dahil olmak üzere COVID-19 pandemisinde halk sağlığı önlemi olarak sosyal mesafenin altını çizmektedir.

Sorumlu Yazar: Vernon J. Lee, Vernon_Lee@moh.gov.sg.

¹Ministry of Health, Singapore; ²National Centre for Infectious Diseases, Singapore; ³Saw Swee Hock School of Public Health, Singapore.

* https://www.latimes.com/world-nation/story/2020-03-29/coronavirus-choir-outbreakexternal icon.

Tüm yazarlar Uluslararası Tıp Dergisi Editörleri Komitesinin potansiyel çıkar çatışmalarını açığa çıkarma formunu tamamlamış ve teslim etmiştir. Herhangi bir çıkar çatışması bildirilmemiştir.

Kaynaklar

1. Qian G, Yang N, Ma AHY, et al. A COVID-19 Transmission within a family cluster by presymptomatic infectors in China. Clin Infect Dis 2020. Epub March 23, 2020.  
2. Du Z, Xu X, Wu Y, Wang L, Cowling BJ, Meyers LA. Serial interval of COVID-19 among publicly reported confirmed cases. Emerg Infect Dis 2020. Epub March 19, 2020.  
3. Kimball A, Hatfield KM, Arons M, et al. Asymptomatic and presymptomatic SARS-CoV-2 infections in residents of a long-term care skilled nursing facility—King County, Washington, March 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020. Epub March 27, 2020.  
4. Ng Y, Li Z, Chua YX, et al. Evaluation of the effectiveness of surveillance and containment measures for the first 100 patients with COVID-19 in Singapore—January 2–February 29, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020;69:307–11.  
5. Pung R, Chiew CJ, Young BE, et al.; Singapore 2019 Novel Coronavirus Outbreak Research Team. Investigation of three clusters of COVID-19 in Singapore: implications for surveillance and response measures. Lancet 2020;395:1039–46.  
6. Ng O-T, Marimuthu K, Chia P-Y, et al. SARS-CoV-2 infection among travelers returning from Wuhan, China. N Engl J Med 2020. Epub March 12, 2020. 
7. Asadi S, Wexler AS, Cappa CD, Barreda S, Bouvier NM, Ristenpart WD. Aerosol emission and superemission during human speech increase with voice loudness. Sci Rep 2019;9:2348.  
8. Ong SWX, Tan YK, Chia PY, et al. Air, surface environmental, and personal protective equipment contamination by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) from a symptomatic patient. JAMA 2020. Epub March 4, 2020.  
9. Hu Z, Song C, Xu C, et al. Clinical characteristics of 24 asymptomatic infections with COVID-19 screened among close contacts in Nanjing, China. Sci China Life Sci 2020. Epub March 4, 2020.  
10. Wang Y, Liu Y, Liu L, Wang X, Luo N, Ling L. Clinical outcome of 55 asymptomatic cases at the time of hospital admission infected with SARS-Coronavirus-2 in Shenzhen, China. J Infect Dis 2020. Epub March 17, 2020.